基于类药探针分子动力学模拟构建药效团的药物筛选设计

基于靶蛋白结构设计其药效团模型是药物设计过程中的一项重要工作与课题。药效团模型设计的传统方法是通过分析靶蛋白的结合口袋以及口袋内氨基酸残基的原子结构特征以获得药效团模型(包含结合特征及其位置信息)。该传统方法缺少蛋白质和结合小分子的动态信息。我们利用具有成药性的有机小分子(类药探针)作为混合溶剂并与靶蛋白一起进行分子动力学模拟。模拟过程中类药探针在靶蛋白的结合口袋与特定氨基酸残基相结合并富集。分析类药探针的类型、位置和富集程度可计算得到包含了动力学信息的药效团模型。与传统方法相比，类药探针与靶蛋白结合过程的熵效应已被认真考虑，可更准确地预测药效团模型结合特征的位置及结合性能。有机化合物库的所有小分子结构及其特征已被计算并储存到数据库，并可以药效团模型进行快速匹配搜索获得预测的结合小分子化合物。该方法已成功应用于胰蛋白酶抑制剂设计等药物设计开发项目。